A kutatók új célzott kombinált gyógyszeres terápiát fedeztek fel, amely hatékonyan csökkenti a daganatnövekedést áttétes emlőrák esetén.

Eredményeik egy új, első vonalbeli célzott terápia kifejlesztéséhez vezethetnek a hármas negatív emlőrák (TNBC) kezelésére, azzal a kilátással, hogy gyorsan áttérnek az embereken végzett klinikai vizsgálatokra.

Az emlőrák a nők daganatos elhalálozásának vezető oka világszerte, naponta 1,700 halálesetért felelős. Bár az emlőrákok túlnyomó többsége kezelhető, a legagresszívebb altípus – a TNBC – magas kiújulási rátával, nagy az áttétek kialakulásának valószínűsége, és rezisztenciát mutat a hagyományos kezelésekkel szemben, ami rossz prognózishoz és túlélési eredményekhez vezet.

„Nincs célzott terápia a TNBC számára. A kemoterápiás kezelés még dúsíthatja ezeket a daganatokat a rákos őssejtekben, és káros lehet a páciensre, amint azt egy korábbi tanulmányunkban kimutattuk” – mondja Jean-Jacques Lebrun, a McGill Egyetem Egészségügyi Központ Kutatóintézetének Rákkutatási Programjának vezető tudósa. (RI-MUHC) és a vizsgálat vezető kutatója. "Ennek a hatalmas orvosi hiánynak a pótlása volt a motivációnk a tanulmány elvégzésében."

Míg a legtöbb emlőrákban a három fő receptor egyike található, amelyek olyanok, mint a kezelések bejárati kapuja – az ösztrogén, a progeszteron és a humán epidermális növekedési faktor (HER2) nevű fehérje –, a TNBC-nek nincs ilyen receptora, így a hármas negatív mellrák elnevezése.

A legmodernebb technológiák felhasználásával, mint pl gén szerkesztése és a genom-szintű molekuláris megközelítések, a csapat azonosított két útvonalat, amelyeket megcélozhatnak egy terápiás stratégiában.

Agresszív és halálos hármas negatív mellrák

A tanulmány első részében a kutatók körülbelül 150 gént azonosítottak, amelyek vagy tumorképződést (onkogének) indukálhatnak, vagy daganatképződést akadályozhatnak (tumorszuppresszorok).

Ennek elérése érdekében a teljes emberi genomot – mind a 20,000 9 gént – átvizsgálták a TNBC preklinikai egérmodelljében. A CRISPR/CasXNUMX génszerkesztési technikával mindegyik gént külön-külön levágták, és funkcióvesztést idéztek elő – ezt a folyamatot génkiütésnek nevezik. Eddig nagyon kevés tanulmány használta ezeket az előrehaladó genetikai in vivo CRISPR-szűréseket genomszintű skálán.

A csapat ezután megmutatta, hogy a TNBC-ben an onkogén út (MTOR) aktiválódik, míg a tumorszuppresszor útvonal (HIPPO) gátolt, ami megmagyarázhatja, hogy ezek a daganatok miért olyan agresszívek és halálosak.

Megállapításaik terápiás relevanciájának megállapítása érdekében a csapat egy lépéssel tovább vitte a vizsgálatot.

"Az összes gén működésének egyenkénti megzavarásával két fő útvonalat találtunk, amelyek szerepet játszanak a tumor fejlődésének szabályozásában" - mondja Meiou Dai, az RI-MUHC Lebrun Laboratóriumának kutatója és a tanulmány első szerzője. ben megjelent tanulmány Nature Communications.

"Úgy gondoltuk, ha beveszünk egy meglévő gyógyszert, amely képes blokkolni az onkogén útvonalat, és hozzáadunk egy olyan gyógyszert, amely elősegíti a tumorszuppresszor útvonalat, akkor hatással lehetünk a rák kialakulásának blokkolására."

Zsugorodó daganatok

A kutatók olyan meglévő gyógyszereket vizsgáltak, amelyek megcélozhatják ezeket az útvonalakat, és kísérleteket végeztek in vitro és in vivo. Ennek eredményeként két hatékony gyógyszert találtak: a Torin1-et, egy második generációs gyógyszert, amelyről ismert, hogy blokkolja az MTOR útvonalat, és a verteporfint, egy olyan gyógyszert, amelyet általában retina szem betegség amelyek utánozhatják a HIPPO útvonalat.

Összekeverték a két gyógyszert, és matematikai modelleket és farmakológiai megközelítést alkalmaztak annak meghatározására, hogy a két gyógyszer egymástól függetlenül vagy szinergiában hat-e.

"Amit találtunk, az felülmúlta a várakozásainkat: a két gyógyszer szinergikus módon hatott, és hatékonyan csökkentette a tumornövekedést in vitro és in vivo a TNBC sejt- és betegeredetű xenograft modelljeit használva" - mondja Lebrun, aki szintén professzor a McGill Orvostudományi Tanszéken.

A tanulmány során a kutatók észrevették, hogy a verteporfin apoptózissal sejthalált indukált – ez egy nagyon klasszikus sejthalál mechanizmus. Másrészt a Torin1 sejthalált indukált a makropinocitózisnak nevezett nem apoptotikus mechanizmuson keresztül, amely endocitikus folyamat, amelyet „sejtivásnak” is neveznek, amely lehetővé teszi, hogy a sejten kívüli összes tápanyag és folyadék beépüljön a sejtbe, ami végül elvezet a sejt összeomlásához és katasztrofális sejthalálhoz.

"Macropinocytosis egy természetes mechanizmus, amelyet a rákos sejtek saját előnyükre használnak fel, hogy nagyobbra és gyorsabban növekedjenek” – magyarázza Dai. „Rájöttünk, hogy amikor a két gyógyszert együtt alkalmaztuk, a Torin1 ezt a mechanizmust használja fel a verteporfin sejtbe történő beépülésének elősegítésére, ezáltal fokozza a későbbi apoptotikus sejthalál hatását. Ez a szinergikus folyamat teszi lehetővé, hogy a két gyógyszer hatékonyan gátolja a daganatképződést."

Ennek az átfogó vizsgálatnak az eredményei egy új megközelítést határoznak meg a daganatképződés hatékony megelőzésére és a daganatterhelés csökkentésére, azaz a daganat méretére vagy a szervezetben a rák mennyiségére, a pro-onkogén és a tumorszuppresszor útvonalak egyidejű megcélzásával. A TNBC-betegek számára javasolt célzott kombinált terápia segít betölteni egy fontos orvosi hiányt a metasztatikus emlőrák területén.

Végül, ez a tanulmány hangsúlyozza az in vivo CRISPR genom széles képernyők erejét és robusztusságát a rák klinikailag releváns és innovatív terápiás módjainak azonosításában.

A kanadai Egészségügyi Kutatóintézet (CIHR) finanszírozta a munkát.

Forrás: McGill Egyetem