Az orvosi technológia fejlődése és a rák progressziójának mechanizmusainak folyamatosan fejlődő ismerete ellenére a kutatók és a klinikusok számos kihívással néznek szembe a rák legagresszívebb formáinak gyógymódjának megtalálása felé vezető úton. Ez különösen igaz a glioblastoma multiformére, amely az emberi agyrák leggyakoribb és legagresszívebb formája.

A glioblasztóma általánosan végzetes. E daganatok legpusztítóbb jellemzői, mint például az egészséges szövetekbe történő kontrollálatlan és invazív növekedés, nagyon megnehezítik az agyrák ezen formáját a kezelésben. A kezeletlen betegek általában csak néhány hónapot élnek túl. A kezelés jelenlegi aranystandardja a műtét, a kemoterápia és a sugárterápia kombinációja, de ez ritkán hosszabbítja meg a betegek túlélését. két éven túl mivel a rezisztensebb daganatok mindig visszanőnek. A sejtek alkalmazkodó, fejlődő és elkerülő képessége lehetővé teszi a keményebb daganatsejtek számára, hogy védekező mechanizmusokat alakítsanak ki a hagyományos kezeléssel szemben.

A rákos sejtek olyan egyediek, mint a hópelyhek

Annak megértéséhez, hogy a glioblasztóma daganatok hogyan válhatnak ellenállóbbá, fontos, hogy az agydaganatokat ne egységes szövetekként, hanem változatos, dinamikus és átalakuló sejttípusok összetett populációiként ismerjük fel.

Az egészséges szövetekben a molekulák összehangolt rendszere szorosan szabályozza a sejtosztódás sebességét és a gének expresszióját a környezeti jelzésekre válaszul. A rákos sejtekben ez a gépezet veszélybe kerül, és a sejtek ellenőrizhetetlenül osztódnak, és genetikai mutációkat hoznak létre. Ahogy a sejtek szaporodnak, az utódok genetikai identitása minden új osztódással fejlődik.

Egyre több bizonyítékot találunk arra vonatkozóan is, hogy a glioblasztóma daganatokat egy kis gyorsítótár tartja fenn rákos őssejtek. Ezek lassan osztódó, szívós sejtek, amelyek megfelelő körülmények között képesek sokféle sejttípussá átalakulni, és új, változatos genetikai profilú sejtekkel daganatokat újjáépíteni.

Sok ilyen sejttípus rendelkezik a túléléshez szükséges tulajdonságokkal. A gyorsan osztódó sejtek elkerülhetik a sebészeti kezelést, például úgy, hogy növekednek és mélyebben replikálódik az agyba ahol a megengedhetőbb környezet lehetővé teszi számukra a terjeszkedést, és kevesebb veszély fenyegeti jóllétüket. Ezek az elszabadult sejtek gyakran szétszóródnak az agyban azáltal, hogy elrabolják és az erek mentén vándorolnak. Ez az invázió és migráció az egészséges szövetek pufferét helyezi a daganattömeg és a sebész szike közé.

A műtétnek az angiogenezis néven ismert folyamat révén is lehet ellenállni, ami a tumorsejtek által jelzett új vérerek termelése. új tápellátási vezetékek biztosítására. A daganaton belül számos sejt rendelkezik egy gének eszköztárával, amelyek jelzik ezeket az új készleteket.

Egyes agytumorsejtek is expresszálódnak gének, mint például az MGMT, amely lehetővé teszi a kemoterápia által kiváltott DNS-károsodás helyreállítását és a programozott sejthalál megkerülését. Tekintve, hogy temozolomid, a glioblasztóma kezelésére használt jelenlegi gyógyszer, a DNS károsításával egy metilációként ismert folyamaton keresztül fejti ki hatását, így az MGMT-pozitív sejtek ellenállnak a gyógyszer hatásainak. Amint a könnyen kitett daganatsejtek, valamint a gyógyszerekre és sugárzásra érzékenyek kigyomlálódnak, az ezekkel a túlélési tulajdonságokkal rendelkező sejteket kiszelektálják a terjeszkedésre, és domináns sejttípusokká válhatnak a tumortömegben.

A daganatok zaklatott ökoszisztémák

Összehasonlítva a daganatos tájat egy ökoszisztémával, alkalmazhatunk egy evolúciós modell alkalmazkodóképesség, környezeti nyomás és szelekció. Egy ökoszisztémában számos növény- és állatfaj verseng a korlátozott erőforrásokért, fenntartva a dinamikusan változó erőegyensúlyt. Ha beavatkozunk egy fajba, egy versenytárs az erőforrások nagyobb hányadát örökölheti, és több tere lesz a terjeszkedésre.

Ezeket az elveket a daganat élőhelyére is lehet alkalmazni, mivel a különböző rákos sejttípusok versengenek az agyon belüli helyért. Hasonlóképpen a daganatos ökoszisztémán belüli sejtek a természetes szelekció darwini modelljéhez hasonló mintákat követnek. Az osztódó sejtek olyan mutációkkal rendelkező utódokat hozhatnak létre, amelyek olyan eszközökkel látják el őket, amelyek elősegítik az új erek képződését és a gyorsabb osztódást. Ez versenyelőnyt biztosít számukra az erőforrások biztosításához és a sikeres szaporodáshoz.

Következő generációs kezelések

Az agyrák környezetének naprakész ismerete elősegítheti az árnyalt kezelési lehetőségek felfedezését a jövőben. Az egyik ilyen stratégia a tumor evolúciójának minimalizálása azáltal, hogy a sejteket lassan osztódó és kezelésre reagáló állapotban tartanák, ahelyett, hogy általános eradikációt céloznának meg. Ennek a stratégiának a megvalósításához a klinikai kutatók új módszereket vizsgálhatnak a glioblasztóma progressziójának megállítására azáltal, hogy beillesztik és manipulálják azt a gépezetet, amely lehetővé teszi a tumorsejtek számára, hogy alkalmazkodjanak ökoszisztémájukhoz.

A nemrégiben készült tanulmány a genomtérképek számítógépes modelljeit használta a Cancer Genome Atlas Project azonosítani azokat a célpontokat, mint például az ERBB2 vagy az EGFR, amelyekre már jelenleg is rendelkezésre állnak rákellenes gyógyszerek vagy kezelések, vagy amelyek klinikai vizsgálatok alatt állnak. E célpontok közül sok jól ismert a rákkutatásban, mint a tumorsejtek által versenyelőny kifejlesztésére használt eszköz.

Az ezekre a célokra való összpontosítás lehetőséget kínálhat az agresszívabb tulajdonságok jelzési képességeinek blokkolására anélkül, hogy megölné a sejteket, és több helyet biztosítana a kihívónak. Ez lényegében a daganatsejtek egy részének agyarának megszüntetését eredményezné anélkül, hogy az ökoszisztémát súlyosan kiegyensúlyozná.

Számos izgalmas fejlesztés történt ezen a területen immunterápia és a személyre szabott gyógyászat a teljes genom szekvenálásán keresztül, de ez a technológia még nagyon gyerekcipőben jár. Az a stratégia, amelyben a glioblasztóma sejtpopulációt inkább lustán és megnyugodva tartják, nem pedig lármásnak és versengőnek, kiegészítheti a jelenlegi kezeléseket a betegek életminőségének javítása érdekében. Ez a megközelítés még néhány évet vásárolhat a betegeknek, amíg kifejlesztjük és finomítjuk a kezelés következő generációját.

Darren Ó hAilín a Freiburgi Egyetemen a molekuláris orvostudomány doktorjelöltje .

Ezt a cikket eredetileg közzétették A beszélgetés. Olvassa el a eredeti cikk.